Dans les années 1880, James West et Artemus Gordon, deux agents des services secrets américains, doivent faire face à toutes sortes de menaces tandis qu’ils traversent l’Ouest américain. L'un est homme d'action et homme à femmes notoire (Robert Conrad) ; l'autre est un génial inventeur (Ross Martin). Ce duo d’agents secrets a pour principal ennemi le Dr Miguelito Loveless. Mais le duo affronte aussi des Vénusiennes débarquées en soucoupe volante, une empoisonneuse du nom de Lucrèce, des trafiquants de cadavres, des cosaques corrompus, des samouraïs hostiles... Une série à mi-chemin entre le western et le « pulp », où les comédiens se griment volontiers pour tromper l’ennemi... qui n’y voit que du feu.