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Alors qu'il souhaite enfin une mission plutôt tranquille après les nombreuses situations délicates dont il a dû se sortir, Coccinelle (Brad Pitt) se retrouve malgré lui dans un traquenard. En effet, ce tueur à gages expérimenté embarque dans le train le plus rapide du monde qui relie Tokyo à Kyoto, aux côtés d'autres assassins qui ont tous pour objectif de récupérer une mallette dans le train. Mais tous n’ont pas les mêmes raisons ni les mêmes intérêts. Coccinelle va donner son maximum afin de récupérer l'objet tant convoité et réussir à sortir de la rame, avant le terminus où les attend le chef d'une des organisations criminelles les plus dangereuses au monde. Attention, voyage mouvementé.